GPCR研究论文-6月精选
Highly multiplexed bioactivity screening reveals human and microbiota metabolome-GPCRome interactions
关键词：GPCR 与微生物组
内容速递：
人体中藏有数十万种独特的代谢物，这些代谢物来自哺乳动物细胞、微生物群、饮食和医疗药物。许多人类相关的代谢物作为信号分子，调节宿主的生理机能或驱动致病机制。GPCRs是人类基因组中编码的最大的细胞表面受体家族，识别各种内源性配体，包括小分子、肽和蛋白质，并调节人类生理学的几乎所有方面。例如，宿主产生的神经递质、微生物群产生的小分子、饮食产生的营养物质、和许多临床药物均通过GPCR的参与调节宿主的生理功能。
来自耶鲁大学的Noah W. Palm和复旦大学的Haiwei Chen在《细胞》杂志撰文，报道了一种名为PRESTO-Salsa的多维度筛选技术，能够在96孔板的单孔中同时评估超过300个GPCRs受体的活性和功能。利用PRESTO-Salsa技术，作者针对GPCRome筛选了1,041种人类相关的代谢物，并发现了以前未报告的内源性、外源性和微生物GPCR激动剂。此外，作者利用PRESTO-Salsa勾勒了来自多个身体部位的435个人类微生物组菌株的微生物-GPCR相互作用图谱，并揭示了牙龈卟啉菌蛋白酶gingipain K对CD97/ADGRE5的激活作用。
原文链接
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00543-3
Discovery and in vitro Characterization of BAY 2686013, an Allosteric Small Molecule Antagonist of the Human PAC1 Receptor
关键词：GPCR 药物发现 别构调控剂
内容速递：
人类垂体腺苷酸环化酶激活多肽受体（hPAC1-R）是近30年前发现的一种B类GPCR的胰高血糖素/泌乳素受体亚家族的成员，代表了神经科学、肿瘤学和免疫学领域的一个重要药理学目标。该受体被垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP）选择性地激活，提高垂体前叶细胞的cAMP水平。两种PACAP异构体，即PACAP1-38和c端截断的PACAP1-27与hPAC1-R结合并激活，其亲和力和效力至少比密切相关的血管活性肠肽受体VPAC1-和VPAC2高100倍。
来自德国拜耳公司和英国Evotec 公司的团队共同在《分子药理学》撰文，描述了一项靶向hPAC1-R的一种强效和选择性的拮抗剂发现。研究人员对来自拜耳筛选库的305万个化合物进行的最初的HTS筛选未能发现任何有价值的化合物。第二次完全修订的筛选使用了原生HEK293细胞，产生了少量表现出拮抗性的化合物（筛选了420万个化合物）。BAY 2686013作为一个有希望的化合物出现，显示出在亚微摩尔效力范围内的选择性拮抗活性。深入的特征分析支持了BAY 2686013以非竞争性方式阻断受体活性的假设。临床前的药代动力学分析表明，BAY 2686013是一个有价值的工具化合物，可以更好地理解hPAC1-R的信号和功能。
原文链接
https://molpharm.aspetjournals.org/content/early/2023/06/22/molpharm.122.000662
Structure–Activity Relationship Study of the High-Affinity Neuropeptide Y4 Receptor Positive Allosteric Modulator VU0506013
关键词：GPCR 药物发现
内容速递：
神经肽Y4受体（Y4R）的正向别构调节剂是一种参与调节饱腹感的G蛋白偶联受体，在抗肥胖研究中具有巨大的潜力。
来自莱比锡大学的Annette G. Beck-Sickinger课题组在《药物化学杂志》撰文，作者利用定量结构活性关系（QSAR）模型选择了603个化合物，并在高通量筛选（HTS）中进行测试，发现了靶向神经肽Y4受体新的正向别构调节剂VU0506013。基于这一先导结构，作者对该支架的两个区域进行了系统的SAR研究，并提出了一系列27个类似物，对分子的N端和C端杂环进行了修改，以获得对活性-功能相关位置的深入了解。
原文链接
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c00383
PTK7 is a positive allosteric modulator of GPR133 signaling in glioblastoma
关键词：新机制 GPR133
内容速递：
粘附性G蛋白偶联受体（aGPCRs）被认为具有双重功能，既是跨膜粘附蛋白，又是细胞外信号的传递者。这类蛋白的特点是其长的细胞外N端，包含有助于定义细胞外相互作用组的受体特异性粘附结构域，以及在系统发育上保守的GPCR自体蛋白分解诱导（GAIN）结构域，它在GPCR蛋白分解部位（GPS）催化N端分子内裂解。在GPS的C端附近有一个内源性的系带激动剂，即Stachel序列，它对受体的激活至关重要。一个流行的aGPCR激活模型认为配体结合是一种传递机械力的方式，驱动被裂解的细胞外N-末端片段（NTF）与剩余的跨膜C-末端片段（CTF）解离，其中包含Stachel序列。这种解离又被认为允许Stachel序列插入由受体跨膜部分形成的正交结合口袋，以发挥激动作用。
来自纽约大学格罗斯曼医学院的 Dimitris G Placantonakis 团队在《细胞报道》杂志撰文，使用亲和蛋白质组学来确定跨膜蛋白PTK7是胶质母细胞瘤中GPR133的细胞外结合蛋白。PTK7与GPR133的自体蛋白分解产生的N端片段结合，这种作用需要GPR133的分子内裂解和PTK7在质膜上的锚定。PTK7对GPR133信号的别构作用与模仿内源性拴住的Stachel激动剂的可溶性肽的正向激活是相辅相成的。GPR133和PTK7在胶质母细胞瘤的相邻细胞中表达，这种配体-受体的相互作用与胶质母细胞瘤的发病机制有关，也可能与健康组织的其他生理过程有关。
原文链接
https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)00690-3
Whole genome sequencing across clinical trials identifies rare coding variants in GPR68 associated with chemotherapy-induced peripheral neuropathy
关键词：新靶点 GPR68
内容速递：
周围神经病变（PN）是一种常见的剂量限制性、累积性的化疗神经系统毒性。由于长神经元的损伤，PN常以手足感觉障碍和麻痹开始，呈 "手套和袜子 "分布，疼痛的感觉和异动症也很常见。在严重的情况下，PN可以在癌症治疗停止后持续存在。全基因组关联研究（GWAS）和候选基因研究可以使用基于阵列的基因分型来确定与PN相关的变体。
来自基因泰克公司的Tushar Bhangale团队在《基因组医学》杂志撰文，利用从14个先前完成的随机对照试验的欧洲血统癌症患者的全血样本中收集的全基因组测序数据，对首次PN事件的时间进行了GWAS。作者确定了4号染色体上GRID2内含子13的一个等位基因，其索引为rs17020773，与CIPN发病时间的提前中具有一定的相关性。作者发现了GPR68的变体，一种对pH值敏感的GPCR，与CIPN的早期发病风险有关。在人类DRG snRNA-seq中，我们发现GPR68在PEP1感觉神经元中的表达量最高，这些神经元是对机械热敏的痛觉感受器。该研究提供了对CIPN遗传病学的见解，以及支持进一步研究GRID2和GPR68在CIPN风险和预防方面作用的人类遗传证据。
原文链接
https://genomemedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13073-023-01193-4
GPR19 Coordinates Multiple Molecular Aspects of Stress Responses Associated with the Aging Process
关键词：衰老靶点 GPR19
内容速递：
研究表明，GPCRs系统在衰老过程中发挥着多层面的重要作用，另一方面GPCR下游信号蛋白，如ADP-核糖化因子GTP酶激活蛋白2 (GIT2)，也被认为是衰老过程的中心调节器，参与包括能量代谢、线粒体功能、昼夜节律、免疫衰老、中枢神经系统连接和DNA损伤管理。小鼠实验模型中GIT2的基因组缺失会诱发加速衰老的表型，与细胞衰老率增加、能量调节紊乱、胰岛素抵抗和DNA损伤积累水平/速度增强有关。
来自Lexicon Pharmaceuticals 的Patricia McDonald团队在《国际分子科学杂志》撰文，报道了通过对GIT2KO小鼠的互补性表达分析，作者发现了一种GPCR，它与GIT2敲除衰老模型的能量代谢和DNA损伤管理特征表现出一种有效的表达关系。GPR19 受体属于A家族的孤儿受体，GPR19可能通过调节下游信号蛋白，如GIT2，的相互作用与衰老以及肿瘤直接相关。
原文链接
https://www.mdpi.com/1422-0067/24/10/8499
Class B1 GPCR activation by an intracellular agonist
关键词：GPCR 结构生物学
内容速递：
PTH1R是一个B1类GPCR成员，是人体矿物质离子平衡和骨代谢的一个主要调节器。PTH1R响应细胞外甲状旁腺激素（PTH）和甲状旁腺激素相关肽（PTHrP）的激活，并与下游的Gs、Gq和β-arrestins相偶联。靶向PTH1R的新药研发被用于骨质疏松症的临床治疗。
日本东京大学的Osamu Nureki、千叶大学的Takeshi Murata和东北大学的Asuka Inoue课题组联合在《自然》杂志发表论文，报告了人甲状旁腺激素1型受体（PTH1R）与下游Gs蛋白及位于胞内的PTH1R激动剂PCO371(正向别构调控剂)结合的复合物的低温电子显微镜结构。PCO371结合在PTH1R的一个细胞内口袋内，并与Gs直接相互作用。PCO371的结合方式使细胞内区域向活性构象重新排列，而不需要细胞外诱导的异生信号传播。该研究确定了一个新的和保守的细胞内激动剂结合口袋，并提供了针对受体-转化器界面的偏向信号机制的证据。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06169-3
Structural insights into dimerization and activation of the mGlu2–mGlu3 and mGlu2–mGlu4 heterodimers
关键词：GPCR 结构生物学
内容速递：
谷氨酸受体（mGlus）在调节突触传递和神经元兴奋性方面发挥着关键作用。mGlus家族成员是重要的一类药物靶点，mGluR配体已被推进到针对多种精神类疾病的临床试验中，例如靶向多个mGlus亚型的药物fasoracetam 用于注意力缺陷多动症的临床测试；靶向mGlu2的药物adx-71149｜bci-838用于抗抑郁临床研究；靶向多个mGlu亚型的药物ly2140023｜ts-032用于精神分裂症临床研究；靶向mGlu5的药物dipraglurant｜pxt002331｜adx-48621用于抗帕金森病等。
mGlu家族由八个成员组成（命名为mGlu1至mGlu8），根据激动剂药理学、主要序列和G蛋白与效应器的耦合的相似性分为三组：第一组（mGlu1和mGlu5），第二组（mGlu2和mGlu3）和第三组（mGlu4、mGlu6、mGlu7和mGlu8）。谷氨酸受体形成同源二聚体或异源二聚体是这些受体发挥其功能的必要条件。
来自中科院上海药物所的吴蓓丽和赵强课题组在《细胞研究》发表研究论文，解析了12个不同构象状态的mGlu2-mGlu3和mGlu2-mGlu4异源二聚体的Cryo-EM结构，包括非活性、中间非活性、中间活性和完全活性构象。这些结构提供了mGlu2-mGlu3在激活时构象重排的全貌。胞外结构域经历的连续构象变化，进而带动跨膜结构域发生构象重排。结构生物学研究为基于结构的药物设计提供了基础。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41422-023-00830-2
｜｜｜分享收藏，常点在看，以防失联！｜｜｜